No había mejor fecha para la publicación de este artículo científico que en plena temporada de primavera-verano ¿casualidad? ¡quién sabe!
Con tal revuelo, he pensado que lo mejor sería analizar el artículo tal y como se realizaría en términos de regulación, es decir, responder a la pregunta: qué dice realmente el estudio y qué supone esto para el conjunto de la evidencia científica actual que disponemos.
Seguro que me dejo mil estudios por el camino, pero quizás podamos arrojar un punto de vista científico a lo qué realmente nos cuenta el estudio JAMA.
Artículo de interés: Cómo se lee y publica un artículo científico. Ser preciso no es una moda.
State-of-the-art: filtros a examen.
Antes de sacar conclusiones apresuradas, debemos analizar el State-of-the-art, es decir: buscar todo lo que se sabia hasta la fecha antes de que se publicase este artículo (aka: evidencia científica).
Los filtros orgánicos del estudio son viejos conocidos por los investigadores en términos de seguridad, han sido previamente estudiados en modelos animales y, algunos, como las benzofenonas, en humanos.
Informes del SCCS que datan del 2008 ya estudiaron que la oxibenzona puede pasar al torrente sanguíneo, analizaron qué efectos supone en las condiciones que se usa en cosmética, su vía de exposición, y evaluaron que cantidades serían las permitidas (Anexo VI, Filtros solares permitidos en la EU Niveles permitidos en la EU y regulación).
Cuando se realiza la evaluación de seguridad o estudio clínico los datos que suelen estudiarse son: 1) Citotoxicidad y toxicocinética (hablamos de esto aquí); 2) irritación y sensibilización.
Benzofenonas: oxybenzona (benzophenone-3, BP-3)
Filtro orgánico que absorbe en el UVB y en UVA II y se usa desde hace más de 40 años.
De los estudios más actuales tenemos un análisis restrospectivo de 10 años (2001-2010) en 24000 pacientes, donde el 70% presentó dermatitis de contacto.
La presencia de oxibenzona en muestras de orina o sangre no es algo nuevo que remarque el estudio de JAMA, sino que en la revisión del SCCS de 2008 se refleja y concluye que las dosis encontradas no suponen un riesgo en los niveles empleados en los filtros solares (6%) o como conservante en otras fórmulas (máximo un 0.5%). Aún así, dictaminan que estas dosis deben seguir siendo contraladas y actualizadas según la evidencia actual.
A nivel de disrupción endocrina, se encontró que su actividad estrogénica, incluso a dosis muy superiores a las empleadas en la vida real, eran de un factor de 1 millón más baja que el propio estradiol.
Como dato interesante, en 2011 la misma revista (JAMA), publicó un calculo estimativo para poder hablar de disrupción endocrina real.
Postularon 3 escenarios diferentes donde calculaban cuánto tiempo necesitamos para hablar de disrupción endocrina debido a un efecto acumulativo:
- Crema solar en el 100% del cuerpo, usando 2 mg/cm2: 30 mL de crema cada día durante 34.6 años
- Crema solar en el 100% del cuerpo, usando 1 mg/cm2: 15 mL de crema cada día durante 69.3 años
- Crema solar en el 25% del cuerpo, usando 1 mg/cm2: 3.75 mL de crema cada día durante 277 años
Es decir, para que existan problemas endocrinos en condiciones reales asociados a la oxibenzona deberíamos aplicar y reaplicar 1mg/cm2 de crema solar durante 277 años en piernas (15%), brazos (6%) y rostro (4.2%).
3.75 mL x 30 días de mes= 112.5 mL –> 3.75 botes de crema de 30 mL al mes
A día de hoy, el efecto adverso reconocido a este ingrediente es que produce dermatitis de contacto y tiene carácter fotosensibilizante, un efecto adverso nada atractivo, de eso no cabe duda.
En la unión europea si se usa oxibenzona en la fórmula cosmética, debe incluirse en el etiqueta como aviso para el consumidor, algo que queda feo a nivel visual, y que hace que el propio fabricante decida no usarlo.
Avobenzona , octocrylene y ecamsule
La avobenzona (Butyl methoxydibenzoylmethane, filtro UVA) es otro de los filtros que más quebraderos de cabeza da, no por que pueda tener permeabilidad cutánea, sino porque es fotoinestable.
Se degrada con la luz, lo que se traduce en que pierde efectividad en cuanto le da la luz solar (tanto en el envase, como en la piel), lo que hace que este ausente en muchos fotoprotectores solares. Si lo incorporan, también llevarán un sistema que lo estabilice y evite esta degradación.
Al igual que la benzofenona-3, se estudió su toxicocinética y permeabilidad cutánea, siendo la avobenzona menos permeable que la BP-3, algo previsible debido a su fotoinestabilidad. Aunque es cierto que existen menos estudios científicos relacionados en comparación con la BP-3.
El octocrileno (octocrylene), filtro UVB/UVA, pertenece a la familia de los cinamatos. Actualmente, el daño a nivel de ser humano no ha sido detectado, pero sí en el pez Zebra (Danio rerio), con el que compartimos con el el 80% de nuestro genoma, lo que hace que se emplee en ensayos in vivo, in vitro y ex vivo.
Por último, tenemos el filtro solar Ecamsule (nombre patentado como Meroxyl®SX, INCI: terephthalylidene dicamphor sulfonic acid) y que se emplea como filtro UVA (UVA I y UVA II). Es uno de los filtros aceptados por la FDA y no han aparecido datos negativos sobre su seguridad.
Las condiciones SÍ importan: fotoestabilidad , fórmula cosmética y permeabilidad
Algo que se suelen mencionar poco o nada cuando se analizan estos estudios es el tipo de fórmula que se emplea, es decir, cómo está vehiculizado el activo que se va a estudiar.
La mayoría de los estudios que hay in vitro e in vivo usan el filtro solar (si nada más) junto con un vehículo (aceite mineral o aceites vegetales), lo que dista mucho de la realidad final en el consumidor. Se ahorran los conservantes, antioxidantes, polímeros, siliconas, agua, etc.
En las fórmulas cosméticas se emplean desde antioxidantes para mejorar la estabilidad de los filtros y , por tanto, mejorar su estabilidad a la radiación solar, pero también incluyen polímeros, que no solo estabilizan los filtros, si no que disminuyen su permeabilidad cutánea (como ocurre con las nanopartículas), aumentando su eficacia frente a la protección solar.
Además, se emplea la nanotecnología que es tan maravillosa y tan mal entendida, para aumentar la eficacia de los filtros, disminuyendo su posible (foto) degradación.
Sin embargo, en el estudio JAMA si que mencionan qué cremas se han empleado, aunque no las desglosan en el artículo si no en la información adicional (que no se ha leído ni el tato).
Estudio de JAMA: por qué se hace y qué nos cuenta.
En Estados Unidos los fotoprotectores solares no son productos cosméticos, sino medicamentos, por lo que para poder usar ingredientes que tienen la capacidad de absorber la radiación ultravioleta deben ser aprobados por la FDA. Y atención, deben pasar controles pre-clínicos y clínicos (de mayor o menor envergadura). Este estudio forma parte de un estudio que acaba de comenzar.
En Europa, se consideran cosméticos y se regulan según el reglamento vigente. Aún así, no todos los filtros solares están permitidos y aparecen en el Anexo VI. En el caso de los mencionados en el estudio se permiten concentraciones máximas (que no significa que se usen en la realidad) de : 6% oxybenzone- revisado en 2017- (aviso en el etiquetado debido a riesgo de dermatitis de contacto), 10% octocrylene, 5% avobenzone y 10% ecamsule.
Cuando leemos el estudio, lo primero en lo que nos fijamos es en el título y en las conclusiones. No leemos el artículo entero (quizás por falta de conocimiento) y esto es lo que hace que en la gran mayoria de los casos las conclusiones se malinterpreten.
Los autores y la FDA lo dejan bien claro, esto es un estudio preliminar, no dice nada nuevo y no es concluyente.
Limitaciones del estudio clínico
El estudio divide los panelistas en cuatro grupos diferentes donde se analizan 4 tipos de protectores solares, cada uno con 6 panelistas.
De esos 24 pacientes que comienzan el estudio, solo 22 lo terminan, ya que en el grupo 4, dos panelistas abandonan el ensayo clínico, uno de ellos porque sufre efecto adverso (aparece milia y rojez) y otro por discontinuidad del estudio.
Además, no todas las muestras se incluyen en los análisis estadísticos, lo que hace que tengamos aún menos muestras.
En el propio estudio aparece un párrafo donde se exponen las limitaciones del ensayo clínico, de hecho, cuando definen el objetivo del estudio lo remarcan:
“ esto es un estudio para buscar una metodología que permita evaluar el uso de los fotoprotectores en condiciones extremas (maximal usage trial) y diseñado para obtener un método estándar”.
¿Qué significa esto? Que se está buscando un método para poder calcular la exposición sistémica de los filtros orgánicos para obtener datos más homogéneos y rigurosos. Chin pum.
Es decir, que siempre nos dé el mismo tipo de valor, con una desviación aceptable. Por así decirlo, están calibrando el método.
Todo esto lo podemos leer en el apartado Statistical Analysis. En él se indica cómo se van a medir las muestras y cual es el límite de cuantificación de la técnica analítica que se va a usar.
Una cosa es el cuánto hay (método cuantitativo) y otra el qué hay (método cualitativo).
Variables del estudios y metodología
1) Tipo de estudio clínico: Open-label RCT, estudio aleatorio abierto. Es decir, todos saben todo. (Posible sesgo de confirmación)
2) Panelistas:
- Individuos con fototipos diferentes. El fototipo importa y más a la hora de emitir resultados rigurosos, de hecho en el estudio se usan panelistas con fototipos del 3-6 (piel oscura/origen africano).
- Tamaño de muestra: 22 (de 24 iniciales) panelistas. Muestra NO representativa a nivel poblacional.
- Motivos de inclusión: edad de 18-60 años, con IMC de 18.5-29.9
- Motivos de exclusión: patologías cutáneas, piel irritada, dermatitis, etc. En resumen: piel que no está sana y con la función barrera dañada.
3) Condiciones del estudio: 7 días sin exposición solar, sin sudar y básicamente recluidos en casa.
4) Metodología: aplicación 2 mg/cm2 (1 buena cucharada de café), cada dos horas cuatro veces al día en el 75% del cuerpo durante 4 días seguidos.
Para que te hagas una idea, si quisiéramos alcanzar las condiciones reales del estudio, deberíamos estar 8 horas expuestos a la radiación solar y gastar casi un bote de crema solar de 200 mL al día (que levante la mano quien gasta más de dos botes ¡para una sola persona! en las 4 semanas de vacaciones en verano).
5) Producto o equipo empleado: no se mencionan las marcas empleadas en el estudio, pero si que aparecen en la supplementary information. Los dos sprays que se usan no se comercializan en la EU (Neutrogena SPF 45 y Banana Boat 50), la loción es de Hawaiin tropic SPF 50 , y la crema es de La Roche Posay con un SPF 15.
Artículo de interés: ¿Qué diferencia hay entre un ensayo in vivo, in vitro, ex vivo e in silico?
Resultados: coeficiente de variación, efecto acumulativo y TTC
Hay algo que nadie menciona: el coeficiente de variación de los resultados. Algo básico de estadística y necesario cada vez que se obtienen resultados.
¿Qué es el coeficiente de variación y qué nos cuenta? Realmente mide cuánto se alejan los datos de la media, nos mide la dispersión de los datos. Si te fijas, en el artículo se menciona la media, pero también la horquilla de valores, del más grande al más pequeño. Al tener tan pocas muestras, este dato es bastante significativo.
La muestra que presenta un menor coeficiente de variación corresponde con la crema ( 32.1%, la de La Roche Posay, que no contiene oxibenzona), resultados que quizás puedan estar relacionados con el método de aplicación del producto.
Es una muestra muy pequeña con datos muy variables, por lo que no se pueden sacar datos concluyentes a nivel poblacional con muestras de solo 6 personas por cada tipo de muestra.
Acumulación y Threshold of Toxicological Concern– TTC
A lo largo del estudio se mide la concentración en plasma de cada filtro de manera periódica. Lo que nos daría valores de condiciones ideales, que no reales.
Los resultados que se obtienen son que los filtros solares estudiados, después de aplicarse de manera regular durante 4 días, superan los 0.5 ng/mL.
Se miden después de 7 días para evaluar el residuo que queda en la piel: según el estudio los panelistas no se duchan ni bañan de un día a otro. Lo que hace que añadamos capa de crema sobre crema, la cual no se degrada por la radiación solar (el caso de la avobenzona), no se elimina con el agua de la playa, arena, sudor, etc.
Un efecto acumulativo en el que emplean 4 botes de crema de 200 mL en 4 días.
Son condiciones ideales, no reales.
¿Por qué aparece el valor 0.5 ng/mL?
Este valor no es aleatorio, sino que corresponde con el valor umbral en términos de toxicología (TTC) que suele emplearse en alimentación y que los autores recalculan para el estudio (absorción percutánea y no oral como sería en la industria alimentaria, para 3 L de plasma).
Sin embargo, en ningún momento se comparan los datos obtenidos con lo que sería el NOAEL del que hablamos aquí (Podcast), valor que normalmente nos da una valoración más rigurosa sobre los resultados obtenidos.
Un valor control que nos permite comparar nuestros resultados para poder emitir conclusiones.
Aún así, los autores dejan claro que los valores no son indicativo de que existan riesgos a nivel clínico, si no que el desarrollo de este método nos permite seguir investigando ingredientes para poder acotar aún más el perfil toxicológico y beneficio/riesgo para la salud del consumidor.
Como apuntan al final del artículo el siguiente paso sería responder todas las preguntas abiertas que deja la primera fase, e intentar responderlas en la segunda fase del estudio:
- ¿cúal es la concentración con una sola aplicación?
- ¿cúal es la concentración cuando nos lavamos (washout phase)?
- niveles en plasma pasados 17 días
- niveles de otros filtros ultravioleta
A estas preguntas deberíamos añadir los típicos cuestionarios para saber qué tipo de alimentación llevan los panelistas, si han usado ropa que pueda «llevarse» la crema o estaban en pelotillas, si se han lavado, cómo se han aplicados los aerosoles (riesgo de inhalación, en este caso el riesgo no es nivel dérmico, si no respiratorio).
Y ahora ¿qué hacemos? ¿seguimos usando crema solar?
La ciencia es una disciplina evolutiva, y nosotros somos los primeros que cuestionamos lo que tenemos delante.
Pero seguro que más de uno piensa que los científicos, laboratorios farmacéuticos/cosméticos y los organismos reguladores nos están timando, envenando y volviendo locos.
¿Por qué aprueban ingredientes que luego retiran o bajan sus dosis? ¿por qué se sigue estudiando si son seguros con los datos actuales?
Para entenderlo, no tenemos más que volver a el principio, al State-of-the-art.
El State-of-the-art es la clave, y es lo que evoluciona.
Hace 50 años, la evidencia que teníamos era muy diferente a la que tenemos ahora. Sencillamente por que:
- los datos analíticos que podíamos obtener no eran los mismos que podemos obtener en el presente, y estos no serán los mismos del futuro
- el beneficio/riesgo evaluado. En este caso el mayor riesgo sería el cáncer de piel, causa de la radiación solar y científicamente demostrado.
- alternativas disponibles : ¿qué alternativa tenemos a usar fotoprotección solar? No usar nada. ¿Cuál es el riesgo de la alternativa? Posible desarrollo de cáncer de piel, cuyos riesgos reales si son conocidos y evidenciados científicamente.
Por eso, en 2019 lo tenemos mucho más fácil. Podemos prescindir de usar ciertos ingredientes, o bajar sus dosis porque tenemos otras alternativas combinables o sustituibles, que nos proporcionen efectos similares. Que no equivalentes.
La diferencia entre similar y equivalente tiene impacto directo en el beneficio/riesgo, y debe ser analizada de manera más extensa. Es decir, ¿cuál sería el riesgo de cambiar uno de estos filtros en los fotoprotectores? ¿Existe un perfil de seguridad más exhaustivo de la alternativa? En este caso, disponemos de otros filtros ultravioleta (inorgánicos u orgánicos), cuya combinación a diferentes concentraciones permite que a nivel de regulación se puedan bajar las dosis permitidas.
Preguntas y más preguntas. Por eso, no es correcto ni profesional crear alarma, sin conocer los datos enteros del pastel. Por que además sí que hay riesgo conocido, el daño solar.
Conclusiones
Las conclusiones deben ser objetivas, críticas y no sesgadas, ya que nosotros mismos sin darnos cuenta tenemos un sesgo, el de confirmación.
Las conclusiones del estudio son las que hemos mencionado a lo largo de todo esta entrada y las que mencionan los autores, y no las que hemos leído en la prensa, cuentas de Instagram o videos en Youtube.
- Estudio preliminar, muestra pequeña no representativa
- Condiciones no extrapolables a escenarios reales
- Falta de datos sobre la relación dosis-efecto. Que algo aparezca en sangre, no lo hace peligroso ni nocivo para la salud.
- De las 4 muestras analizados, solo uno se comercializa en Europa, el de la Roche Posay SPF 15, cuyo valor en plasma es además menor que en los anteriores formatos (aerosol y loción).
Lo que si que es demostrable, es el daño solar en el ser humano, que comienza a los 20 minutos de exposición solar en épocas con indices ultravioletas elevados y que puede causar melanoma y cáncer de piel. Y la piel, tiene memoria.
El daño solar, es el mayor riesgo conocido, medible y cuantificable hasta el momento.
Los propios autores alertan que no se debe desplazar el uso de protector solar y que son investigaciones preliminares que nos ayudan a seguir conociendo lo que hasta ahora no conocemos.
Las revisiones del State-of-the-art y evaluaciones de seguridad se realizan de manera periódica, y son los mismos investigadores los que se cuestionan.
Para mí, la mayor conclusión del estudio ha sido la falta de objetividad y criterio a la hora de analizar los datos que los propios investigadores muestran en el artículo.
Por que si algo hay en el estudio es transparencia, donde los propios autores te cuentan las limitaciones del ensayo, por qué no deberías dejar de usar protector solar y cuales son los siguientes pasos a seguir.
El dilema: ¿filtro orgánico o inorgánico?
Muchos han cuestionado qué fotoprotector solar usar después de que se publicase el artículo, pero la reflexión real sería si estamos haciendo uso de una exposición solar responsable.
Como se que te vas a achicharrar cual lagarto y has leído el artículo en diagonal, hacemos un resumen de datos:
- Necesitarías usar casi 4 botes de crema solar de 30 mL al mes (brazos, piernas y cara) durante 277 años para que podamos hablar (con la evidencia actual) de disrupción endocrina asociada a los filtros UV
- Para conseguir los niveles del estudio: deberás invertir tu sueldo en crema solar, por que necesitas aplicar 200 mL (1 bote grande de crema) al día durante cuatro días seguidos
Si, si, Raquel, esto es estupendo pero ¿qué diferencia hay entre los filtros orgánicos e inorgánicos? A nivel físico-químico ambos funcionan prácticamente igual, y lo puedes leer aquí.
A nivel de reacción en la piel se suele aconsejar filtro mineral/inorgánico por que en teoría, no da reacción a la piel. Pero esto, tiene truco:
- Filtro inorgánico NO NANO deja rastro blanco: aplicamos menos cantidad de la necesaria para evitar el efecto Casper y reducimos el factor de protección solar de SPF50 a SPF 7. Muchos dicen que hay que «trabajar la crema y calentarla» NO, LA CREMA SOLAR NO SE CALIENTA. Se aplica en la piel, se extiende y listo.
- Filtros orgánicos: unos dan alergias otros no. Depende del tipo de piel.Escoge fórmulas adecuadas a tu tipo de piel y edad (bebes 0-3 años, niños >3), no en base a su composición.
Los laboratorios cuando lanzan una línea para pieles sensibles, atopía… tienen en cuenta fisiopatología y patologías cutáneas , e intentan usar los filtros que más se adecuen al consumidor final. Una irritación cutánea no se debe siempre a el filtro ultravioleta empleado, si no que puede estar asociado a un conservante (fenoxietanol o MIT) u otros ingredientes.
Y aquí el truco final, que nadie cuenta, el pH del fotoprotector solar:
- los filtros orgánicos tienen una ventaja muy grande, son estables a pH ácido (por eso escuecen en los ojos), mientras que los filtros minerales solo pueden funcionar a pH neutro-básico (7-8). Y no, no hay manera de que funcionen a pH ácido por que dejan de ser óxidos. En personas con pieles reactivas y sensibles, este cambio tan grande de pH puede suponer una irritación cutánea aún mayor. Lo que hace que muchas veces se vuelvan locos buscando fotoprotectores minerales y ninguno le funcione.
- Y…¿en bebes y niños? bueno, los niños tienen una gran ventaja, su pH de la piel ronda el 6-7, por lo que en estos casos un filtro mineral es perfecto y además tiene ese «semi-efecto waterproof».
Una piel grasa, puede beneficiarse de usar filtros inorgánicos por que adsorben algo el sebo y la grasa, y pieles secas, de filtros orgánicos con fórmulas más grasas.
Conclusión: usa el filtro que te de la gana, pero que sea made in EU, o mejor, made in Spain, y de paso aumentamos nuestro PIB.
No compres crema Badger en amazon: es de USA y no cumple la normativa europea. Ve a una farmacia o distribuidor de cosmética europea, donde existen fórmulas para todo tipo de pieles y con todo tipo de precios.
El fotoprotector solar NO es un cosmético, es un producto DE PREVENCIÓN.
Bibliografía
(la bibliografía en este campo es muy extensa, por lo que si tienes algún otro artículo no mencionado, no dudes en aportarlo en comentarios 😊)
[1] J Am Acad Dermatol 2017;76:S91-9
[2] Opinion on Benzophenone-3 COLIPA n° S38, 2008.
[3] Percutaneous absorption of the sunscreen benzophenone‐3 after repeated whole‐body applications, with and without ultraviolet irradiation, H. Gonzalez A. Farbrot O. Larkö A‐M. Wennberg, Br J Dermatol. 2006 Feb;154(2):337-40.
[4] Systemic Absorption of the Sunscreens Benzophenone-3, Octyl-Methoxycinnamate, and 3-(4-Methyl-Benzylidene) Camphor After Whole-Body Topical Application and Reproductive Hormone Levels in Humans, Nadeem Rezaq Janjua et al. J Invest Dermatol 123:57 –61, 2004
[5] Sunscreen penetration of human skin and related keratinocyte toxicity after topical application. Hayden et al. Skin Pharmacol Physiol. 2005 Jul-Aug;18(4):170-4.
[6] Sunscreens in human plasma and urine after repeated whole-body topical application. Janjua NR1, Kongshoj B, Andersson AM, Wulf HC, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008 Apr;22(4):456-61. doi: 10.1111/j.1468-3083.2007.02492.x
[7] Gustavsson Gonzalez H, Farbrot A, Larkö O. Percutaneous absorption of benzophenone-3, a common component of topical sunscreens. Clin Exp Dermatol. 2002 Nov;27(8):691-4.
[8] Nash JF, Tanner PR. Relevance of UV filter/sunscreen product photostability to
human safety. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2014 Apr-Jun;30(2-3):88-95.
doi: 10.1111/phpp.12113.
[9] Afonso S, Horita K, Sousa e Silva JP, Almeida IF, Amaral MH, Lobão PA, Costa
PC, Miranda MS, Esteves da Silva JC, Sousa Lobo JM. Photodegradation of
avobenzone: stabilization effect of antioxidants. J Photochem Photobiol B. 2014
Nov;140:36-40. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2014.07.004.
[10] Janjua NR, Kongshoj B, Andersson AM, Wulf HC (2008) Sunscreens in human plasma and urine after repeated whole-body topical application, J. Eur. Acad. Dermatology Venereology, 22, 456-461
[11] Calafat AM, Wong LY, Ye X, Reidy JA, Needham LL. Concentrations of the sunscreen agent benzophenone-3 in residents of the United States: National Health and Nutrition Examination Survey 2003–2004. Environ Health Perspect. 2008;116(7):893–897. doi:10.1289/ehp.11269
[12] Accumulation and effects of the UV-filter octocrylene in adult and embryonic zebrafish (Danio rerio), Nancy Blüthgen et al, Science of the Total Environment 476–477 (2014) 207–217
[13] Suh HW, Lewis J, Fong L, Ramseier JY, Carlson K, Peng ZH, Yin ES, Saltzman WM,
Girardi M. Biodegradable bioadhesive nanoparticle incorporation of broad-spectrum
organic sunscreen agents. Bioeng Transl Med. 2018 Jul 6;4(1):129-140. doi:
10.1002/btm2.10092.
[14] Gilbert, E., Roussel, L., Serre, C., Sandouk, R., Salmon, D., Kirilov, P., Haftek, M., Falson, F., Pirot, F., Percutaneous absorption of benzophenone-3 loaded lipid nanoparticles and polymeric nanocapsules: a comparative study.International Journal of Pharmaceutics http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.03.018
[15] Cozzi AC, Perugini P, Gourion-Arsiquaud S. Comparative behavior between
sunscreens based on free or encapsulated UV filters in term of skin penetration,
retention and photo-stability. Eur J Pharm Sci. 2018 Aug 30;121:309-318. doi:
10.1016/j.ejps.2018.06.001.
[16] Benech-Kieffer F, MeulingWJA, Leclerc C, Roza L, Leclaire J, Nohynek G. Percutaneous absorption of Mexoryl SX in human volunteers: comparison with in vitro data. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2003;16(6):343-355
[17] Schlumpf M, Kypke K, Wittassek M, et al. Exposure patterns of UV filters, fragrances, parabens, phthalates, organochlor pesticides, PBDEs, and PCBs in human milk: correlation of UV filters with use of cosmetics. Chemosphere. 2010;81(10):1171-1183.